Rak gušterače iznimno je okrutna dijagnoza - samo 13 posto oboljelih preživi pet godina nakon dijagnoze. No početkom 1980-ih znanstvenici su otkrili njegovu slabu točku: mutirani protein nazvan KRAS, koji potiče agresivan rast i širenje različitih tumora. Kod raka gušterače pokazalo se da je upravo on ključni pokretač gotovo svakog slučaja bolesti.
Postojao je samo jedan problem. Protein KRAS, koji je trebalo blokirati, bio je ravan i gladak, bez udubljenja i pukotina, džepova i veznih mjesta za koja bi se lijek mogao "uhvatiti".
Znanstvenici su smišljali razne nadimke. Kugla za kuglanje bez rupa. Masna kugla."Nelječiv". Slon u sobi istraživanja raka - svi znaju da je tamo, ali nitko se ne želi baviti njime. Više ne.
U samo nekoliko tjedana dosadašnje shvaćanje raka gušterače i proteina KRAS potpuno je dovedeno u pitanje. U travnju je biotehnološka tvrtka Revolution Medicines objavila da je njihova eksperimentalna tableta, nazvana daraxonrasib, postigla dosad nezabilježen uspjeh - pacijenti su živjeli 13 mjeseci, dvostruko dulje od onih koji su primali standardnu kemoterapiju. Savezni regulatori već su proširili pristup lijeku dok traje postupak njegove procjene, piše Carolyn Y. Johnson za Washington Post.
"Ovo je početak velikog vala promjena za ovu bolest", rekla je Eileen O’Reilly, medicinska onkologinja specijalizirana za gastrointestinalne tumore u Centru za rak Memorial Sloan Kettering. U pripremi su i drugi lijekovi koji bi mogli djelovati još bolje, kao i mogućnost primjene ovog pristupa na rak pluća i debelog crijeva.
Za javnost je ovo otkriće stiglo poput mnogih znanstvenih revolucija - iznenada. No ovaj uspjeh rezultat je desetljeća pedantnog, nezahvalnog i mukotrpnog kemijskog rada.
priroda je već pronašla svojevrsni trik
Kada je Kevan Shokat, kemijski biolog sa Sveučilišta Kalifornije u San Franciscu i istraživač pri Institutu Howard Hughes, 2008. godine počeo raditi na KRAS-u, znanstvenici su već godinama bezuspješno pokušavali pronaći način kako ga blokirati.
Radili su na jednoj specifičnoj mutaciji KRAS-a koja uzrokuje dio slučajeva najčešćeg oblika raka pluća. Koristili su oblik KRAS-a vezan uz molekulu nazvanu GDP, koja djeluje poput prekidača za isključivanje.
Godine 2013. objavili su razvoj molekula koje su se mogle vezati za KRAS, otkrivši pritom džep na proteinu koji prije nije bio uočen. Bio je to velik napredak, ali još uvijek nije bilo jasno je li "brana" KRAS-a doista popustila ili je samo napuknula. Danas su odobrena dva lijeka koja koriste taj pristup, no oni djeluju samo na vrlo specifičnu verziju KRAS-a, prisutnu u tek oko 1 posto slučajeva raka gušterače.
Jedan kemijski biolog na drugom kraju zemlje krenuo je potpuno drugačijim putem. Inspiraciju je potražio u prirodi, tražeći primjere malih molekula koje uspijevaju vezati izrazito ravne mete poput KRAS-a.
"Počelo je kao način provociranja ljudi - držao sam predavanja pod nazivom ‘Liječenje onoga što se smatra nelječivim’ kako bih natjerao ljude da ne odustanu", rekao je Gregory Verdine, profesor na Harvardu, investitor i poduzetnik koji je 2012. osnovao tvrtku Warp Drive Bio, koju je poslije preuzeo Revolution Medicines.
Verdineova ključna spoznaja bila je da je priroda već pronašla svojevrsni trik. Postojale su najmanje tri male molekule koje stvaraju bakterije i gljivice, a koje se same ne mogu vezati za svoje mete. No kada se spoje s takozvanim "usputnim" proteinom, zajedno stvaraju veći kompleks koji se može zakačiti za ciljanu metu.
"Evolucija vam govori nešto na što biste trebali obratiti pozornost", rekao je Verdine.
Znanstvenici iz Warp Drivea, a kasnije i Revolution Medicinesa, godinama su razvijali lijek koji bi mogao oponašati taj prirodni mehanizam - lijek tipa "molekularnog ljepila" koji u tijelu stvara kompleks sposoban blokirati KRAS. Ovaj pristup nije zahtijevao ciljanje određene mutacije niti pronalazak skrivenog džepa na proteinu; lijek se mogao vezati za KRAS dok je bio aktivan - i zatim ga isključiti.
Znanstvenici: učinci bi mogli biti još snažniji
Znanstvenici sada užurbano rade kako bi odgovorili na pitanja koja je otvorio uspjeh ovog lijeka i kako bi pacijentima i njihovim obiteljima omogućili još više vremena. Zašto lijek s vremenom prestaje djelovati? Kako smanjiti njegovu toksičnost? Pacijenti u ispitivanju čiji su rezultati objavljeni u travnju već su prethodno prošli jednu neuspješnu terapiju - a mnogi stručnjaci vjeruju da bi učinci mogli biti još snažniji ako se lijek primijeni odmah na početku liječenja.
"To se sada doslovno osjeća u svijetu raka gušterače - uzbuđeni smo", rekao je Mark O’Hara, medicinski onkolog iz Penn Medicinea."Napokon imamo terapiju u obliku tablete i nuspojave koje možemo kontrolirati, a ljudi žive znatno dulje. … Možemo ponuditi tretmane koji ljudima daju slobodu da žive svoje živote, bez dolazaka svaki tjedan ili svaki drugi tjedan na intravensku kemoterapiju."
To je još uvijek daleko od lijeka koji potpuno izliječi bolest. Ali velik je početak.
"Otkrivanje lijekova nije posao za početnike. Morate biti vrlo ponizni", rekao je Channing Der, biolog za istraživanje raka sa Sveučilišta Sjeverne Karoline Lineberger Comprehensive Cancer Center i član jednog od timova koji su još 1982. otkrili da je KRAS ključni pokretač raka. "Postojala je dogma … i ta je dogma iznova i iznova preispitivana i mijenjana. Ovo je tek početak", zaključio je on, piše Washington Post.
Za sudjelovanje u komentarima je potrebna prijava, odnosno registracija ako još nemaš korisnički profil....