Njih troje zadužilo je čovječanstvo: zašto je otkriće ‘tihih‘ stanica dobilo Nobela i što to znači za liječenje raka?

Odgovor na ključno pitanje – kako imunološki sustav uništava infekcije, a istovremeno štiti vlastite stanice tijela – donio je Shimonu Sakaguchiju, japanskom istraživaču, te Amerikancima Mary Brunkow i Fredu Ramsdellu Nobelovu nagradu za fiziologiju i medicinu za 2025. godinu.

Odluka o ovogodišnjim dobitnicima objavljena je prije dva dana, uz objašnjenje kako je njihovo epohalno otkriće identificiralo regulatorne T-stanice (T-ćelije), ključne "čuvare" koji eliminiraju ili neutraliziraju dijelove imunološkog sustava sposobne da napadnu vlastito tijelo.

"Njihova otkrića bila su presudna za naše razumijevanje kako funkcionira imunološki sustav i zašto svi ne razvijamo ozbiljne autoimune bolesti", izjavio je Olle Kämpe, predsjednik Nobelova komiteta.

. Istraživanje je ključno za razumijevanje zaštite od tisuća različitih infekcija koje pokušavaju napasti tijelo. U nastavku detaljno objašnjavamo kako je troje znanstvenika, radeći naizgled odvojeno, sklopilo ovu medicinsku slagalicu.

Razumijevanje kontrole imunološkog sustava

Snažan imunološki sustav tijela mora biti reguliran jer bi inače mogao napasti naše vlastite organe.

Imunološki sustav je evolucijsko remek-djelo. Svakodnevno nas štiti od tisuća različitih virusa, bakterija i drugih mikroba koji pokušavaju napasti naša tijela. Bez funkcionalnog imunološkog sustava ne bismo preživjeli.

Jedno od čuda imunološkog sustava je njegova sposobnost identificiranja patogena i razlikovanja njih od vlastitih stanica tijela. Međutim, mikrobi ne nose uniformu – svi izgledaju različito. Mnogi su razvili i sličnosti s ljudskim stanicama, kao oblik kamuflaže. Kako onda imunološki sustav prati što treba napasti, a što zaštititi? Zašto imunološki sustav ne napada češće naša tijela?

Znanstvenici su dugo vjerovali da znaju odgovor: da imunološke stanice sazrijevaju kroz proces nazvan središnja imunološka tolerancija. No naš se imunološki sustav pokazao složenijim nego što se vjerovalo. Dobitnici Nobelove nagrade identificirali su zaštitare imunološkog sustava, regulatorne T-stanice, postavljajući tako temelj za novo područje istraživanja. Otkrića su dovela i do razvoja potencijalnih medicinskih tretmana koji se sada ocjenjuju u kliničkim ispitivanjima. Nada je da će biti moguće liječiti ili izliječiti autoimune bolesti, pružiti učinkovitije tretmane za rak i spriječiti ozbiljne komplikacije nakon transplantacije matičnih stanica.

T-stanice – ključni igrači u obrani tijela

Upoznajmo se s onim što su istraživači znali o T-stanicama imunološkog sustava 1990-ih. One su u srcu ove priče.

Sve T-stanice nose T-stanične receptore koji služe kao senzori. Oni su izgrađeni nasumičnim kombiniranjem gena, što teoretski omogućuje stvaranje više od 1015 (kvadrilijuna) različitih receptora. Ta golema raznolikost omogućuje imunološkom sustavu da se obrani od bilo kojeg novog virusa, čak i onih poput onoga koji je izazvao pandemiju COVID-19.

Međutim, neizbježno je da se u tom procesu stvore i T-stanice koje prepoznaju dijelove vlastitog tkiva i spremne su napasti vlastito tijelo. Kako bi se ovaj rizik ublažio, istraživači su 1980-ih shvatili da T-stanice prolaze test u timusu gdje se eliminiraju one koje prepoznaju endogene (vlastite) proteine. Taj se proces naziva središnja imunološka tolerancija.

Usprkos tom "testu", dio samoreaktivnih T-stanica uvijek bi se provukao u krvotok. Stoga se činilo da imunološki sustav mora biti mnogo složeniji. Hipoteza o postojanju dodatnih "supresorskih" stanica tada je bila odbačena zbog proturječnih dokaza.

Međutim, jedan je istraživač plivao protiv struje. Njegovo je ime Shimon Sakaguchi, a radio je na Institutu za istraživanje raka Aichi u Nagoyi, Japan.

Sakaguchi otkriva novu klasu T-stanica

Nadahnut eksperimentima na miševima bez timusa koji su razvijali autoimune bolesti, Sakaguchi je pretpostavio da imunološki sustav mora imati neku vrstu "sigurnosne straže" koja smiruje T-stanice.

Nakon više od desetljeća, 1995. godine, predstavio je potpuno novu klasu T-stanica. Dok uobičajene pomoćničke T-stanice nose protein CD4, Sakaguchi je dokazao da se ova nova klasa – ona koja smiruje imunološki sustav – odlikuje i nošenjem proteina CD25. Ove novootkrivene stanice nazvane su regulatorne T-stanice.

No, mnogi su istraživači bili skeptični; željeli su više dokaza. Ključna informacija došla je od Mary Brunkow i Freda Ramsdella šest godina kasnije, 2001.

Pronalazak Foxp3 i uzroka ljudske bolesti

Oni su otkrili da je rijetko oboljenje miševa (scurfy), koje uzrokuje ekstremnu autoimunost, uzrokovano mutacijom u novom genu koji su nazvali Foxp3. Otkrili su i da mutacije u ljudskom ekvivalentu tog gena uzrokuju rijetku i ozbiljnu autoimunu bolest kod djece, nazvanu IPEX.

Dvije godine kasnije, Sakaguchi je uspostavio ključnu povezanost: dokazao je da gen Foxp3 kontrolira razvoj regulatornih T-stanica. T-reg stanice nadziru druge imunološke stanice i osiguravaju perifernu imunološku toleranciju – sprječavaju da imunološki sustav napada vlastito tkivo, te osiguravaju da se obrana smiri nakon eliminacije prijetnje.

Razvoj novih medicinskih tretmana

Ovo otkriće pokrenulo je razvoj potencijalnih novih medicinskih tretmana koji se temelje na manipulaciji T-reg stanicama:

Borba protiv raka (smanjivanje T-reg stanica): Tumori privlače velik broj regulatornih T-stanica koje ih štite od imunološkog sustava. Istraživači traže načine da razgrade taj zaštitni zid T-reg stanica, omogućujući ubojitom T-staničnom odgovoru pristup tumorima.

Autoimune bolesti i transplantacija (povećanje T-reg stanica): Kod autoimunih bolesti i opasnosti od odbacivanja organa nakon transplantacije, cilj je ojačati T-reg stanice. Strategije uključuju davanje tvari koja potiče rast T-reg stanica (poput interleukina-2) ili izolaciju i umnožavanje T-reg stanica pacijenta u laboratoriju te njihovo vraćanje u tijelo, kako bi se spriječio napad na vlastita ili transplantirana tkiva.

Kroz svoja revolucionarna otkrića, Mary Brunkow, Fred Ramsdell i Shimon Sakaguchi pružili su temeljno znanje o tome kako je imunološki sustav reguliran i pod kontrolom, čime su podarili najveću dobrobit čovječanstvu.